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* ADR identificato post-marketing Sono stati segnalati un Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari durante la terapia con venlafaxina o subito dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). b Vedere paragrafo 4.4 c Negli studi clinici in pool, l'incidenza di mal di testa con la venlafaxina e placebo erano simili. L'interruzione del trattamento L'interruzione di venlafaxina (soprattutto se brusca) porta a sintomi di astinenza. Capogiri, disturbi sensoriali (comprese parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e / o vomito, tremore, vertigini, mal di testa e sindrome influenzale sono le reazioni più comunemente riportate. In genere, questi eventi sono da lievi a moderati e sono auto-limitanti; tuttavia, in alcuni pazienti, possono essere gravi e / o prolungato. Si consiglia pertanto che quando il trattamento con venlafaxina non è più necessario, la sospensione graduale mediante una progressiva riduzione della dose deve essere effettuata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In generale, il profilo delle reazioni avverse di venlafaxina (in studi clinici controllati con placebo) nei bambini e negli adolescenti (età da 6 a 17) era simile a quello osservato per gli adulti. Come per gli adulti, diminuzione dell'appetito, perdita di peso, aumento della pressione sanguigna, e aumento del colesterolo sierico sono stati osservati (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici pediatrici è stata osservata la reazione avversa ideazione suicidaria. Ci sono stati anche aumentati i rapporti di ostilità e, soprattutto nel disturbo depressivo maggiore, autolesionismo. In particolare, le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei pazienti pediatrici: dolore addominale, agitazione, dispepsia, ecchimosi, epistassi e mialgia. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a www. mhra. gov. uk/yellowcard. Nell'esperienza post-marketing, il sovradosaggio di venlafaxina è stato riportato prevalentemente in combinazione con alcol e / o di altri medicinali. Gli eventi più comunemente riportati di sovradosaggio comprendono tachicardia, alterazioni dello stato di coscienza (che vanno dalla sonnolenza al coma), midriasi, convulsioni e vomito. Altri eventi riportati includono alterazioni elettrocardiografiche (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, e morti. studi retrospettivi pubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato ad un aumentato rischio di esiti fatali rispetto a quella osservata con antidepressivi SSRI, ma inferiore a quella degli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno un più elevato di fattori di rischio di suicidio rispetto ai pazienti trattati con SSRI. La misura in cui il riscontro di un aumentato rischio di esiti fatali può essere attribuito alla tossicità della venlafaxina in sovradosaggio, a differenza di alcune caratteristiche dei pazienti trattati con venlafaxina, non è chiaro. Prescrizioni per la venlafaxina devono essere scritti per la più piccola quantità del medicinale conforme alla buona gestione del paziente al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio. Si raccomandano misure generali di supporto e sintomatiche; ritmo cardiaco e segni vitali devono essere monitorati. Quando vi è un rischio di aspirazione, induzione di emesi non è raccomandato. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata subito dopo l'ingestione o in pazienti sintomatici. Somministrazione di carbone attivo può limitare l'assorbimento del principio attivo. Diuresi forzata, la dialisi, l'emoperfusione e la trasfusione di scambio è improbabile che siano di beneficio. Non ci sono antidoti specifici per la venlafaxina sono noti. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi - Codice ATC: NO6A X16. Meccanismo di azione Il meccanismo d'azione antidepressiva della venlafaxina nell'uomo si crede sia correlato al suo potenziamento dell'attività neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la venlafaxina e del suo principale metabolita, O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono inibitori della serotonina e noradrenalina. La venlafaxina anche inibisce debolmente captazione della dopamina. La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la reattività β-adrenergica sia dopo acuta (dose singola) e somministrazione cronica. La venlafaxina e l'ODV sono molto simili per quanto riguarda la loro azione generale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e recettori. La venlafaxina non ha praticamente alcuna affinità per i recettori muscarinici cervello di ratto, colinergici, H 1 - histaminergic o alfa 1 recettori adrenergici in vitro. L'attività farmacologica su questi recettori può essere correlato a vari effetti indesiderati osservati con altri farmaci antidepressivi, come anticolinergici, sedativi e gli effetti collaterali cardiovascolari. La venlafaxina non possiede monoamino-ossidasi (MAO) attività inibitoria. Studi in vitro ha rivelato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettori sensibili oppiacei o benzodiazepine. Efficacia e sicurezza clinica Episodi di depressione maggiore L'efficacia della venlafaxina a rilascio immediato come trattamento per episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, gli studi a breve termine che vanno da 4 a 6 settimane della durata, per dosi fino a 375 mg / die. L'efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per episodi di depressione maggiore è stata stabilita in due studi controllati con placebo a breve termine per 8 e 12 settimane la durata, che includeva dosi comprese tra 75 e 225 mg / die. In uno studio a più lungo termine, pazienti adulti che avevano risposto nel corso di un processo aperto di 8 settimane su venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150, o 225 mg) sono stati randomizzati a seguito della loro dose stesso venlafaxina a rilascio prolungato oppure placebo, per fino a 26 settimane di osservazione per la ricaduta. In un secondo studio a più lungo termine, l'efficacia della venlafaxina nella prevenzione degli episodi depressivi ricorrenti per un periodo di 12 mesi è stato stabilito in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo su pazienti ambulatoriali adulti con episodi di depressione maggiore ricorrenti che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (/ giorno, su un programma di offerta 100 a 200 mg) l'ultimo episodio di depressione. disturbo d'ansia generalizzato L'efficacia di capsule venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per il disturbo d'ansia generalizzato (GAD) è stato istituito nel due di 8 settimane, controllati con placebo, gli studi a dose fissa (75-225 mg / die), uno di 6 mesi, verso placebo controllato, studio a dose fissa (75-225 mg / die), e uno di 6 mesi, controllato con placebo, a dose flessibile (37.5, 75 e 150 mg / die) in pazienti adulti. Mentre si è anche evidenza di superiorità rispetto al placebo per la dose / giorno 37,5 mg, questa dose non era costantemente efficaci le dosi più elevate. Disturbo d'ansia sociale L'efficacia di capsule venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per il disturbo d'ansia sociale è stato stabilito in quattro in doppio cieco, a gruppi paralleli, di 12 settimane, multicentrico,, studi flessibile a dose controllati con placebo e uno in doppio cieco, parallelo - group, 6 mesi, controllato con placebo, studio / flessibile a dose fissa in pazienti adulti. I pazienti hanno ricevuto dosi in un intervallo tra 75 e 225 mg / giorno. Non c'erano prove per qualsiasi maggiore efficacia del gruppo / giorno 150-225 mg rispetto al gruppo / giorno 75 mg nello studio di 6 mesi. L'efficacia di venlafaxina capsule a rilascio prolungato come trattamento per il disturbo di panico è stato stabilito in due in doppio cieco, di 12 settimane, multicentrico, studi controllati con placebo in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo di panico con o senza agorafobia. La dose iniziale negli studi disturbo di panico era 37,5 mg / die per 7 giorni. I pazienti quindi hanno ricevuto dosi fisse di 75 o 150 mg / die in uno studio e 75 o 225 mg / die nell'altro studio. L'efficacia è stata dimostrata anche in un lungo periodo in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli della sicurezza a lungo termine, l'efficacia, e la prevenzione delle recidive in pazienti adulti che hanno risposto a open-label trattamento. I pazienti hanno continuato a ricevere la stessa dose di venlafaxina a rilascio prolungato che avevano preso al termine della fase in aperto (75, 150, o 225 mg). 5.2 Proprietà farmacocinetiche La venlafaxina è ampiamente metabolizzata, principalmente per il metabolita attivo, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Media ± SD plasma emivita di venlafaxina e ODV sono 5 ± 2 ore e 11 ± 2 ore, rispettivamente. Le concentrazioni allo stato stazionario della venlafaxina e ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia a dosi multiple per via orale. La venlafaxina e ODV mostrano una cinetica lineare nel range di dosaggio di 75 mg a 450 mg / die. Almeno il 92% di venlafaxina è assorbito dopo singole dosi orali di venlafaxina a rilascio immediato. La biodisponibilità assoluta è del 40% al 45% a causa del metabolismo presistemico. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche di picco di venlafaxina e ODV si verificano in 2 e 3 ore, rispettivamente. In seguito alla somministrazione di venlafaxina capsule a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di picco di venlafaxina e ODV sono raggiunti entro 5,5 ore e 9 ore, rispettivamente. Quando uguali dosi giornaliere di venlafaxina vengono somministrati sia come una compressa a rilascio immediato o capsule a rilascio prolungato, la capsula a rilascio prolungato offre un tasso più lento di assorbimento, ma la stessa entità di assorbimento rispetto al compresse a rilascio immediato. Il cibo non influenza la biodisponibilità di venlafaxina e ODV. La venlafaxina e ODV sono legate in minima parte a concentrazioni terapeutiche alle proteine plasmatiche umane (27% e 30%, rispettivamente). Il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4 ± 1,6 L / kg dopo somministrazione endovenosa. La venlafaxina subisce un intenso metabolismo epatico. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è biotrasformata al suo principale metabolita attivo, ODV, dal CYP2D6. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina viene metabolizzata ad un minore, metabolita meno attivo, N-desmetilvenlafaxina, dal CYP3A4. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6. La venlafaxina non ha inibito il CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4. La venlafaxina ei suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Circa il 87% di una dose di venlafaxina viene recuperato nelle urine entro 48 ore sia come venlafaxina invariato (5%), ODV non coniugato (29%), ODV coniugato (26%), o di altri metaboliti inattivi minori (27%). Media ± SD plasmatiche allo steady-state distanze di venlafaxina e ODV sono 1,3 ± 0,6 l / h / kg e 0,4 ± 0,2 l / h / kg, rispettivamente. Soggetto età e sesso non influenzano in modo significativo la farmacocinetica della venlafaxina e ODV. CYP2D6 / metabolizzatori lenti Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina sono più elevate in metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto metabolizzatori. Poiché l'esposizione totale (AUC) di venlafaxina e ODV è simile in metabolizzatori lenti e ampi, non vi è alcuna necessità di diversi regimi di dosaggio venlafaxina per questi due gruppi. In Child-Pugh A (epatica lieve) e Child-Pugh B (insufficienza epatica moderata) soggetti, venlafaxina e ODV emivita sono stati prolungati rispetto ai soggetti normali. La clearance orale sia di venlafaxina e ODV è stato ridotto. Un elevato grado di variabilità interindividuale è stata notata. Ci sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2). In pazienti sottoposti a dialisi, l'eliminazione venlafaxina emivita è stata prolungata di circa il 180% e la clearance ridotta di circa il 57% rispetto ai soggetti normali, mentre l'eliminazione ODV emivita è stata prolungata di circa il 142% e la clearance ridotta di circa il 56%. un aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti che richiedono emodialisi (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Studi con la venlafaxina in ratti e topi hanno rivelato alcuna evidenza di cancerogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagena in una vasta gamma di in vitro e in vivo. Gli studi sugli animali per quanto riguarda la tossicità riproduttiva hanno trovato nei ratti una diminuzione del peso dei cuccioli, un aumento di cuccioli nati morti, e un aumento della mortalità dei cuccioli durante i primi 5 giorni di lattazione. La causa di queste morti è sconosciuta. Questi effetti si sono verificati a 30 mg / kg / giorno, 4 volte la dose giornaliera umana di 375 mg di venlafaxina (su una base di mg / kg). La dose senza effetto per questi risultati è stata 1,3 volte la dose umana. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. ridotta fertilità è stata osservata in uno studio in cui ratti sia maschi che femmine sono stati esposti a ODV. Questa esposizione era di circa 1 a 2 volte quella di una dose venlafaxina umana di 375 mg / giorno. La rilevanza umana di questo risultato è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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